В спорах о пептидах почти всегда теряется главный аргумент: этот класс уже давно доказал состоятельность. Просто сделали это не безымянные флаконы, а несколько десятков препаратов, прошедших полный регуляторный цикл.
Инсулин: точка отсчета
В 1921 году в Торонто Фредерик Бантинг и Чарльз Бест получили экстракт поджелудочной железы, снижающий уровень глюкозы у собак с удаленным органом. В январе 1922 года очищенный препарат впервые ввели человеку. Диагноз, который до этого означал смерть в течение месяцев, стал управляемым состоянием.
Через тридцать лет Фредерик Сенгер расшифровал аминокислотную последовательность инсулина - это была первая полностью установленная последовательность белка в истории, за нее он получил Нобелевскую премию в 1958 году. А в начале восьмидесятых человеческий инсулин стал первым рекомбинантным лекарством, произведенным генно-инженерным путем.
Основные группы зарегистрированных пептидов
Аналоги гормонов гипоталамуса и гипофиза
Аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона применяются в онкологии и репродуктивной медицине. Их механизм показателен: при непрерывной стимуляции рецептор десенситизируется, и вместо усиления гормональной оси происходит ее подавление. Из короткого природного пептида с периодом полувыведения в несколько минут инженеры сделали депо-форму, работающую месяцами.
Десмопрессин - модифицированный аналог вазопрессина. Замена одной аминокислоты и удаление другой убрали сосудосуживающий эффект, оставив антидиуретический. Это учебный пример того, как точечная правка последовательности меняет профиль действия.
Аналоги соматостатина
Природный соматостатин живет в кровотоке около двух минут, что делает его бесполезным как лекарство. Октреотид - циклический октапептид, воспроизводящий активный фрагмент, - работает часы, а его пролонгированные формы вводятся раз в месяц. Применяется при акромегалии и нейроэндокринных опухолях.
Инкретиновые препараты
Самая обсуждаемая группа последних лет. Глюкагоноподобный пептид-1 - естественный кишечный гормон, который выделяется в ответ на прием пищи, усиливает секрецию инсулина и замедляет опорожнение желудка. Природная молекула разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 за считанные минуты.
Инженерное решение состояло в защите от этого фермента и в присоединении жирнокислотного остатка, связывающего молекулу с альбумином крови. Результат - препараты с введением раз в неделю. Следующий шаг - молекулы, действующие одновременно на два рецептора, GIP и GLP-1.
| Группа | Природный прототип | Ключевая инженерная задача |
|---|---|---|
| Инсулины | Инсулин человека | Управление скоростью всасывания: ультракороткие и беспиковые формы |
| Аналоги ГнРГ | Гонадолиберин | Устойчивость к протеазам и депонирование на недели |
| Аналоги вазопрессина | Вазопрессин | Разделение антидиуретического и сосудистого эффектов |
| Аналоги соматостатина | Соматостатин | Циклизация ради устойчивости, продление с минут до часов |
| Инкретиновые | GLP-1, GIP | Защита от DPP-4 и связывание с альбумином |
Что объединяет все эти истории
Схема повторяется от препарата к препарату почти без изменений.
- Находят природный пептид с интересной физиологической ролью.
- Обнаруживают, что в исходном виде он непригоден как лекарство: живет минуты, разрушается ферментами, вызывает лишние эффекты.
- Определяют минимальный активный фрагмент и переписывают его, добавляя неприродные остатки, кольца или липидные хвосты.
- Проверяют на животных, потом в трех фазах клинических испытаний с тысячами участников.
- Регистрируют, выпускают, годами собирают данные о редких побочных эффектах.
Полный цикл занимает от десяти до пятнадцати лет и стоит сотни миллионов долларов. Подавляющее большинство молекул отсеивается по дороге.
Чего у этого класса не отнять
Пептидные лекарства занимают удобную нишу между малыми молекулами и антителами. Они точнее классической химии: связываются с мишенью избирательно и реже дают побочные эффекты от нецелевого связывания. И они проще антител: меньше по размеру, дешевле в производстве, не вызывают такого иммунного ответа.
Слабость ровно одна и она структурная - введение почти всегда инъекционное. Каждый год выходят работы о пероральных формах, но их пока единицы, и достигаются они ценой сложных технологических решений и низкой биодоступности.
Источники
- Banting F.G., Best C.H. et al. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus. CMAJ, 1922.
- Sanger F., Tuppy H. The amino-acid sequence in the phenylalanyl chain of insulin. Biochemical Journal, 1951.
- Goeddel D.V. et al. Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin. PNAS, 1979.
- Drucker D.J. Mechanisms of action and therapeutic application of glucagon-like peptide-1. Cell Metabolism, 2018.
- Lamberts S.W.J. et al. Octreotide. New England Journal of Medicine, 1996.
- Lau J.L., Dunn M.K. Therapeutic peptides. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2018.